自测用血糖监测系统注册审查指导原则征求意见

2023上海国际医疗器械展览会，本指导原则对自测用血糖监测系统注册申报资料的准备和撰写进行了原则性要求，旨在使申请人明确在注册申报过程中应予关注的重点内容，以期解决本类产品在注册申报过程中遇到的一些共性问题。

本指导原则是对自测用血糖监测系统的一般要求，申请人应依据产品具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据产品具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由并提交相应的科学依据。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，申请人和审查人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于体外监测人体血液样本中葡萄糖浓度的检测系统，通常包括血糖仪、血糖试纸和质控品等。

本指导原则适用于非专业人员自测用血糖监测系统，以及同时包含专业人员检测和非专业人员自测的血糖监测系统。对于仅供专业人员使用的血糖监测系统，可参照本指导原则适用部分执行。

本指导原则适用于血糖试纸检测系统，不适用于其他可测量血糖的生化分析系统，不适用于无创型血糖监测系统、植入式或非植入连续血糖监测系统。

本指导原则主要用于对整个血糖监测系统进行系统性评价的指导。评价指标是以血糖试纸为主进行编写的，但因实际使用中血糖试纸和血糖仪是不可分割的一个整体，因此本指导原则也包含了血糖仪的部分内容。在注册申报时，血糖试纸和血糖仪应分别根据相应的法规要求进行申报。对于自测用血糖仪，在符合《血糖仪注册技术审查指导原则（2016年修订版）》的基础上，需同时参考本指导原则相关要求。

二、注册审查要点

（一）监管信息

1.产品名称

根据试剂命名规则，试纸产品一般命名为“血糖试纸（×××）”。×××描述为酶反应方法。如：血糖试纸（葡萄糖脱氢酶法）或血糖试纸（葡萄糖氧化酶法）。

配套仪器一般命名为“血糖仪”、“血糖检测仪”等。

2.分类依据

根据《体外诊断试剂分类子目录》，血糖检测试剂管理类别为Ⅱ类，分类编码为6840。质控品分类与试剂相同。

根据《医疗器械分类目录》，血糖仪的管理类别为Ⅱ类，分类编码为22-02-02。

（二）综述资料

综述资料应包括产品概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史以及其他需说明的内容等。此处主要对产品描述和预期用途提出要求。

1.产品描述

试剂应描述产品所采用的检测原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法，质控品的制备方法及赋值情况，如产品检测需要进行校准，应描述校准品的制备方法及溯源情况。检测原理应详细描述产品检测的基本原理、反应过程、信号处理、如何检测及与葡萄糖浓度的关系等。

血糖仪应详述检测原理及实现方式、结构组成、信号采集和处理方法、软件相关算法等。

1.1反应体系中的工具酶相关的问题

血糖监测系统一般基于不同的酶反应原理，通过检测酶反应过程中的电流信号或试纸的颜色变化来反应血糖值。根据反应体系中的工具酶不同，需关注如下问题。

1.1.1葡萄糖氧化酶法（Glucose Oxidase，GOD）

因葡萄糖氧化酶方法的反应过程需要氧气参与，所以海拔高度（氧分压）试验应按相应的要求进行。

1.1.2葡萄糖脱氢酶法（Glucos dehydrogenase，GDH）

葡萄糖脱氢酶法根据联用的不同辅酶，分为三种方法:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脱氢酶（NAD-GDH）、黄素腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脱氢酶（FAD-GDH）、吡咯喹啉醌葡萄糖脱氢酶酶(PQQ-GDH）。该方法有一定的局限性，如NAD-GDH、FAD-GDH 方法在测量过程中会与木糖、PQQ-GDH方法会与麦芽糖、木糖及半乳糖等非葡萄糖发生交叉反应，可能会使测定的血糖浓度偏高，对于胰岛素依赖的患者可能导致注射胰岛素过量发生危险。因此凡是采用此种方法设计的血糖监测系统，必须在说明书中明确注明该方法的局限性，如“该方法在何种情况下（或指明哪些糖类）可能导致血糖检测值过高，检测结果不能作为治疗药物调整的依据。”。

1.1.3其它工具酶或检测方法应关注的可能干扰因素。

1.2产品组成

1.2.1血糖试剂：注明试纸中的各项主要成分的名称、浓度，并标注国际单位。质控品的主要组成内容、主要基质等，共有几个质控水平。明确适用血糖仪的具体型号。配合使用的采血笔、采血针的规格要求。

1.2.2血糖仪：注明各组成模块和软件，并明确软件发布版本号。

2.预期用途

应明确写明申报产品用于定量检测新鲜毛细血管全血中的葡萄糖浓度，明确检测部位，如指尖、手掌、上臂等部位。

如同时可供专业用户在非自测情况下使用，则样本类型也可以为静脉血、动脉血、新生儿足跟血。应详细描述专业使用的临床意义，提供具体的验证方法、数据和结果。

应明确预期使用者，如由熟练掌握该项操作的非专业人员在非医疗环境下（如家中）进行血糖监测；由专业人员在专业医疗保健环境下（如医疗机构）进行血糖监测。

应明确预期人群，用于非专业人员自测的预期人群为需进行日常血糖监控的糖尿病患者；用于专业检测的预期人群为可能处于各种健康状态（可能伴有其他疾病）的糖尿病和非糖尿病患者。

必须明确写明产品只用于监测糖尿病人血糖控制的效果，而不能用于糖尿病的诊断和筛查，也不能作为治疗药物调整的依据。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

申请人在符合YY/T 0316 《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的基础上，应同时识别出血糖监测系统的其它特定风险，如：

（1）血糖仪和采血器如果被血液标本污染，在未采取有效的清洁、消毒等控制措施条件下，在不同用户之间共用时，可能导致传播人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或其他血源性病原体。

（2）应充分考虑到自测用户的认知能力，在用户使用过程中因为误操作而产生错误结果或对结果的错误认知导致的风险。如用户未能正确调节/校准血糖仪、使用过期试剂、试纸插入不正确、加入样本量不足等。

（3）用于自测的监测系统，应考虑环各种环境条件对系统性能的影响，如温度、湿度、海拔高度等，造成系统性能不稳定及检测结果不准确的风险。

（4）应考虑各种干扰因素对检测值的影响，如各种内源性和外源性物质的干扰、红细胞压积的影响。

（5）设计时应考虑用户使用的便捷性以及结果的易读性。如：测量中移动设备或触摸按钮的影响；取下电池对存储数据或数值的影响；数值显示有缺失，造成测量值的误读；结果超出了显示的测量区间，例如过高或过低；对于视障用户，显示的字形和大小不合适等。

（6）由于血糖试纸和血糖仪是作为完整系统来运行的，当血糖仪和血糖试纸由不同的生产商生产时，应考虑血糖试纸与血糖仪间相容性，以及因血糖仪设计变更导致错误结果的风险。

（7）应考虑软件与传输数据有关的风险，例如有线、无线或蓝牙传输。

上述风险未涵盖血糖自测监测系统可能涉及的所有风险，仅为举例说明，其他未提及风险请申请人自行完善。

2.产品技术要求

申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则（2022年第8号）》的有关要求，编写产品技术要求。

申报产品的性能指标应符合现行有效的GB/T 19634《体外诊断检验系统 自测用血糖监测系统通用技术条件》的要求。

3.分析性能研究

自测用血糖监测系统的性能评估应将血糖仪、血糖试纸、质控品等作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。

性能评估应至少包括适用的样本类型、校准品的量值溯源和质控品的赋值、精密度、方法学比较、线性区间/测量区间、分析特异性、性能指标的验证、反应体系等。

3.1适用的样本类型

申请人应对适用的样本类型及抗凝剂进行适用性确认。如果选择具有代表性的样本类型代替其他可比的样本类型进行分析性能评估，应说明原因并提供证据支持。

自测用血糖监测系统的适用的样本类型可以是指尖、手掌、上臂等部位的毛细血管全血。如不同采样部位的毛细血管全血样本具有可比性，应选择具有统计学意义数量的样本（手掌、上臂）与指尖血样本进行一致性的同源比对研究。选择身体状态稳定的糖尿病患者同时进行指尖、手掌、前臂采血检测。对指尖采血检测结果与手掌/前臂采血检测结果分别进行回归及相关分析。给出回归散点图、回归方程、相关系数。明确分析结果之间是否存在差异，存在的差异是否可被接受。

专业检测适用的样本类型可以是静脉血、动脉血、新生儿足跟血，应对以上样本类型分别进行适用性研究。

如在分析性能中采用静脉全血进行替代性研究，应说明采用替代样本的原因并进行不同采样部位全血与静脉全血的等效性研究。应分析检测结果之间是否存在差异，存在的差异是否可被接受。

3.2校准品的量值溯源和质控品的赋值

3.2.1校准品的量值溯源

血糖监测系统不用进行定标操作，但是每一盒血糖试纸内会提供一个批特异性的代码卡，依靠此卡进行定标，校准程序应该在工厂内进行，并将校准信息录入代码卡，如血糖监测系统无批特异性的代码卡，请详细描述产品如何定值，并保持不同批次血糖试纸检测值的延续性。

申请人应对产品的溯源情况进行详细描述，建议产品应溯源至国际标准品（应注明国际标准物质代码）或有证标准物质，提供溯源链，并对溯源的具体步骤，溯源链逐级的量值传递的方式、不确定度、互换性等进行详细描述。

校准层级中的制造商选定测量程序或制造商常设测量程序可测量全血或血浆样本中的葡萄糖。所以应明确报告检测结果的格式，包括计量单位以及是否根据全血或血浆当量报告结果。如果可以两种单位（全血/血浆当量）报告血糖监测系统的测量值，申请人应该提供转换详情和支持性确认数据。

3.2.2质控品的赋值

详细描述质控品的定值方法及定值过程。并给出不同浓度质控品的靶值范围，详细描述质控品的基质及其它相关信息。

3.3精密度

3.3.1重复性

请参照GB/T 19634（或ISO 15197） 的相关要求和方法进行多批次的重复性研究。建议使用经处理的静脉血进行研究。

3.3.2总不精密度

请按照下述方法进行精密度（总不精密度）研究。

选择5个浓度的足量的适当样本，建议采用可替代的企业内部质控品进行研究，5个血糖浓度应尽可能均匀分布在产品的线性范围内（见表1）。

表1. 精密度评价用血糖浓度

采用至少三批血糖试纸、多个血糖仪（不少于3台）分别进行试验。

同一批号试纸，在每台血糖仪，每天做2次测试（上午一次，下午一次），每次测试时对同一份样本做双份测试。共进行20天。每一次测试时应同时检测质控品，以保证检测结果的准确。检测质控品时其检测顺序应与待检样本进行先后顺序的更换。

数据获得后，先评价是否存在离群点，从已收集的40对均值的数据计算出总均值和标准差，出现下列任何一种情况都可认为是离群值：

（1）任何一对均值和总均值的差超过4倍平均差值。

（2）任何一对中两个结果的差值超过4倍平均差值。

如有离群点，应将此点剔除后再按原方案补充相关数据。如离群点>2.5％，说明测试的精密度存在问题，应寻找产品可能产生此种情况的具体原因，排除问题，再重新进行整个试验。

每个浓度的血糖检测试验应分别进行统计，每一批号的血糖试纸统计数据包括：检测批内精密度、检测批间精密度（日内精密度）、日间精密度、仪器间精密度，然后根据上述结果计算试验的总不精密度，计算方法可参照相关标准。

具体评价方法可参照《定量检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》。

3.3.3有关评估的下述内容应在报告中体现：

检测样本的葡萄糖浓度，并说明葡萄糖浓度是用何种方法确定的。

检测的样本类型（样本基质、来源、抗凝剂、样本制备、质控品等）。

检测的样本个数。

使用的血糖仪及血糖试纸的型号、血糖仪机号、试纸批号、数量等。

评价的时间及时间间隔。

使用的统计学方法。

评价结果及对评价结果解释。

对评价过程中的离群点及其它问题进行解释。

3.4方法学比较

因预期人群和预期使用环境不同，建议分别进行自测用户和专业用户检测的方法学比较研究，或在同一研究中分别针对不同人群进行研究和分析。

应将申报产品与已上市产品及制造商常设测量程序（该程序应是获得境内批准的已上市产品）分别进行比较研究，应使用精密度、准确性已被很好验证的上市产品进行比较，建议所选择的已上市产品是检测原理、性能指标与申报产品相近的产品，如相近的产品不易获得也可采用不同检测原理的产品进行比较。

如监测系统可用于多个样本类型/采血部位，在方法学比较研究中应覆盖所有声称的样本类型/部位。每种样本类型/采血部位应选择不少于50例样本进行研究，血糖浓度尽量覆盖产品的线性范围，（可参考GB/T 19634），由专业人员及非专业人员分别进行指尖采血检测。

（1）首先由非专业人员（用户）使用申报产品检测自己的血糖水平。

（2）即刻再由专业人员使用申报产品及比对产品（已上市产品）分别检测非专业人员（用户）的血糖水平（建议在同一部位另外采集血样）。

（3）5分钟内对非专业人员（用户）采集另外一份血样（静脉血或手指血），10分钟内分离血浆（如适用），应保证采血量满足制造商常设测量程序检测的用血量。30分钟内对非专业人员（用户）的这份血样进行检测（若检测全血样本，则10min内完成检测），以确定参考血糖值。

（4）对于静脉血、动脉血和新生儿足跟血，重复步骤（2）、（3）。

（5）结果分析

自测结果与参考血糖值的对比：以制造商常设测量程序的结果为X轴，以非专业人员（用户）使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析。给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。

专业人员检测结果与参考血糖值的对比：以制造商常设测量程序的结果为X轴，以专业人员使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析。给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。

参照GB/T 19634或ISO 15197中对系统准确度的相关要求评价上述两组检测结果的偏差。

申报系统和对照系统的对比：以专业人员使用对照血糖仪检测结果为X轴，以专业人员使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析，给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。此项统计结果仅作为参考结果。

（6）报告中应明确的内容

检测的葡萄糖浓度范围、红细胞压积范围，建议参照ISO 15197的要求。

对照产品和申报产品的相关信息：型号、批号、溯源性、数量等。

制造商常设测量程序（实验室参考测量程序）的相关信息：仪器及试剂的批号、型号溯源性等。

收集的样本类型：采血部位、基质、抗凝剂等。

为获得极端浓度样本所进行的处理情况。

非专业人员（用户）的纳入及排除标准。

非专业人员（用户）人口统计学描述（年龄、性别、教育、种族等情况）。

血糖仪检测的环境情况描述（温度、湿度等）。

使用的统计方法及异常值的鉴别情况。